【深度科普】九价疫苗被抢疯了，九价、四价、二价应该怎么选？

近年来，人们对健康防护的意识逐渐提升，而HPV疫苗作为首个可以预防宫颈癌的疫苗，一经上市就受到追捧，也有越来越多的人开始关注HPV疫苗。在了解HPV疫苗之前，首先应该知道关于宫颈癌的发病情况。

一、宫颈癌发病形势严峻

2021年2月，全球癌症统计2020年版（GlobalCancerStatistics2020）正式发布。此次的全球癌症统计2020年版统计了全球185个国家、36种癌症的发病率与死亡率。报告显示：2020年，全球新发癌症病例达1930万，较2018年上升约120万例。而预计因癌症而死亡的人数也可能达到1000万人。也就是说，在世界范围内约有1/5的男性和1/6的女性会患上癌症，其中1/8的男性和1/11的女性将死于癌症。而导致中国人死亡的原因中，癌症因素已经由2018年的第二位跃居为第一位。

宫颈癌是威胁全球女性健康及生命安全的恶性肿瘤之一，其发病率仅次于乳腺癌，位居第二位。宫颈癌也是导致女性与癌症相关死亡的第4大常见原因。有数据统计，2020年全球约有60万新确诊的宫颈癌病例，死亡人数达34万。任何年龄段的女性均可以罹患宫颈癌，40-60岁是宫颈癌的发病高峰。好消息是，随着宫颈癌筛查的普及，大多数国家宫颈癌的发病率和死亡率均呈现出下降的趋势。

中国癌症中心发布的全国癌症统计数据报告中提到，宫颈癌每年新发病例数约为13万，占世界宫颈癌年新发病例总数的28%，每年死亡病例数超过5万例，约占全部女性恶性肿瘤死亡人数的18.4%。尽管宫颈癌的发病率和死亡率依然处于较高的水平，但是宫颈癌是目前唯一一个能明确病因的癌症。也就是说，全球范围内筛查方案的实施和HPV疫苗预防接种，宫颈癌有可能成为第一种可以被消灭的癌症。

二、HPV感染——宫颈癌的罪魁祸首

宫颈癌的发病是多种因素长期作用的结果，人乳头瘤病毒的持续感染、长期大量吸烟、营养不均衡、性生活过早（小于16岁）、多产、性生活混乱、多个性伴侣等因素，都与宫颈癌的发病密切相关。尤其是性卫生条件差和高危性生活的人群，其宫颈癌发生的危险明显升高。

1、什么是人乳头瘤病毒

人乳头瘤病毒简称为HPV，人乳头瘤病毒对皮肤和黏膜上皮细胞具有高度的亲嗜性，可以通过微小的创口造成感染，导致人体皮肤黏膜上皮的鳞状增生，表现为寻常疣、生殖器疣（尖锐湿疣）等。人乳头瘤病毒通过直接接触感染者的病变部位，或者间接接触被病毒污染的物品进行传播，性生活或密切接触传播为病毒的主要传播途径。需要注意的是，人乳头瘤病毒的阳性率与性伴侣的数量呈正相关，性伙伴数量越多，人乳头瘤病毒的阳性率就越高。

研究发现，在宫颈癌患者的宫颈脱落细胞标本中，超过99%的患者可以检测到人乳头瘤病毒感染。也正是由于尖锐湿疣、宫颈癌和肛门癌等疾病的发病率逐渐升高，人乳头瘤病毒的感染越来越受到人们的重视。

其实，在全人群中人乳头瘤病毒的感染十分常见，不论男女均会感染人乳头瘤病毒。据统计，在女性的一生中，有80%以上的人至少有一次人乳头瘤病毒感染。一般情况下，超过90%的人乳头瘤病毒感染可在1-2年内自然清除，仅有不足1%的人乳头瘤病毒感染会发展为宫颈癌前病变或宫颈癌。

世界卫生组织国际癌症研究机构发布的致癌物清单中，人乳头瘤病毒被归为1类致癌物（对人体的确定致癌物）。在世界范围内，90%以上的宫颈癌患者发病是与9种或9种以上的高危型人乳头瘤病毒感染有关，而在众多人乳头瘤病毒分型中，HPVl6和HPVl8型的持续性感染与宫颈癌发病的相关性最强。

2、人乳头瘤病毒的分型

目前已确定的HPV型别有200多种，根据有无致癌性，可以将人乳头瘤病毒分为高危型和低危型。根据感染部位的不同，人乳头瘤病毒又可分为嗜皮肤性和嗜黏膜性两大类。不同型别的人乳头瘤病毒感染，其所导致的临床表现也不相同，根据病毒感染侵犯的部位不同可分为皮肤低危型、皮肤高危型、黏膜低危型和黏膜高危型。

●皮肤低危型：包括HPV1、2、3、4、7、10、12、15，此类型的人乳头瘤病毒感染与寻常疣、扁平疣、跖疣等皮肤病变有关；

●皮肤高危型：包括HPV5、8、14、17、20、36、38，此类型的人乳头瘤病毒感染与疣状表皮发育不良有关，还与外阴癌、阴茎癌、肛门癌、前列腺癌、膀胱癌等癌症的发病有关；

●黏膜低危型：包括HPV6、11、13、32、34、40、42、43、44、54，此类型的人乳头瘤病毒感染与生殖器、肛门、口咽部、食道黏膜等部位的感染有关，如HPV6型和HPV11型感染泌尿生殖道皮肤黏膜所致的尖锐湿疣；

●黏膜高危型：包括HPV16、18、31、45、33、35、39、51、52、58、68、59、73、82和56，此类型的人乳头瘤病毒感染与宫颈癌等常见生殖道恶性肿瘤有关，其中至少70%的宫颈癌是由HPV16型和HPV18型感染所致。

在中国，流行的人乳头瘤病毒病毒类型较多，其中以HPV16、18、31、33、52和58这6种型别最多。

三、九价、四价、二价疫苗的含义和区别

前面提到，几乎所有的宫颈癌都与人乳头瘤病毒的感染有关。大量研究数据表明，HPV疫苗是预防宫颈癌的有效手段。而目前临床上已经有针对人乳头瘤病毒的预防性疫苗，通过接种疫苗可以大幅度降低宫颈癌的发病风险。目前，全球预防性宫颈癌疫苗包括二价疫苗、四价疫苗和九价疫苗。那么，不同的疫苗又有什么区别呢？

疫苗的“价”是指HPV疫苗所包含的人乳头瘤病毒抗原的种类，“价”数越高，则代表其所能预防的人乳头瘤病毒的型别越多，对疫苗接种者的保护性则越强。目前，我国临床上应用的HPV疫苗大部分仍然依赖于进口。

二价疫苗

二价疫苗“希瑞适”（Cervarix），由葛兰素史克公司生产，主要用于预防HPV16、18型感染所引起的宫颈癌前病变和宫颈癌，2007年上市，于2016年7月获中国国家食品药品监督管理总局批准并在国内上市。

四价疫苗

四价疫苗“佳达修”（Gardasil），由默沙东公司研发，主要用于预防HPV6、11、16、18型感染所引起的癌前病变、癌症、不典型病变、生殖器疣以及生殖器感染等，2006年上市，于2017年5月获中国国家食品药品监督管理总局批准并在国内上市。

九价疫苗

九价疫苗“佳达修9（Gardasil-9），由默沙东公司研发，主要用于预防HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58型感染所引起的外阴癌、宫颈癌、阴道癌、肛门癌以及生殖器疣等，2015年上市，于2018年4月获中国国家食品药品监督管理总局批准并在国内上市。

国产首个宫颈癌疫苗获世卫认证

2021年10月，世界卫生组织相关工作人员表示，厦门万泰沧海生物技术有限公司生产的国产双价人乳头瘤病毒疫苗（馨可宁，Cecolin）正式通过其预认证，可供联合国系统采购。馨可宁为国产首个宫颈癌疫苗，也是国内唯一获批的可以预防HPV16、18型持续性感染的二价宫颈癌疫苗。

进口疫苗普遍价格较高，全程注射下来至少需要2000元。面对已经在国内上市数年的进口二价疫苗、四价疫苗和九价疫苗，在保护率相似的情况下，馨可宁以每针300多元的定价，获得了一定的价格优势，也是中国女性的福音。

四、九价、四价、二价的疫苗适合接种人群

9-26岁女性，应优先接种HPV疫苗，特别是17岁之前未进行性生活的女性，应及早接种HPV疫苗。对于27-45岁的女性，如果条件允许也应该接种HPV疫苗。不同年龄段的人群，适合的疫苗种类也不相同。

1、进口疫苗

●二价疫苗：适用于9-45岁的女性，一共注射三针，在首次预防接种后的第一个月和第六个月注射第二针和第三针（0、1、6）；

●四价疫苗：适用于9-45岁的女性和9-26岁的男性，在我国四价疫苗适用于9-45岁的女性，一共注射三针，在首次预防接种后的第二个月和第六个月注射第二针和第三针（0、2、6）；

●九价疫苗：适用于9-26岁的女性和9-15岁的男性，在我国九价疫苗适用于16-26岁的女性，一共注射三针，在首次预防接种后的第二个月和第六个月注射第二针和第三针（0、2、6）。

2、国产疫苗

二价疫苗：适用于9-45岁人群。

●9-14岁的儿童，仅需接种两针，在首次预防接种后的第六个月注射第二针（0、6）；

●14岁以上的人群，需注射三针，在首次预防接种后的第一个月和第六个月注射第二针和第三针（0、1、6）。

研究显示，HPV疫苗接种的年龄越小效果越好。世界卫生组织推荐：9-14岁未发生性行为的女孩为HPV疫苗预防接种的主要对象，接种HPV疫苗是预防宫颈癌的一级预防手段。

五、九价、四价、二价疫苗的价格是多少？

不同医院注射HPV疫苗的价格会有一定的差异，以北京为例：

●二价HPV疫苗接种价格：约580元/针，注射三针，共计1740元；

●四价HPV疫苗接种价格：约798元/针，注射三针，共计2394元；

●九价HPV疫苗接种价格：约1300元/针，注射三针，共计3900元；

●国产二价HPV疫苗价格：约329元/针，9-14岁注射两针，共计658元；14岁以上的人群注射三针，共计987元。

六、九价、四价、二价疫苗的注射建议

如果接种者对HPV疫苗的活性成分、辅料成分等有过敏反应，应禁止接种。注射HPV疫苗后出现过敏反应症状的人，则不应继续接种。一些疾病的急性期，患者常会出现发热等全身症状，此时不宜接种，以免导致发热等症状加重，应在疾病痊愈后再进行HPV疫苗接种。尽量选择非经期进行预防接种，因为大部分女性在月经期间都会出现不同程度的不适症状，为避免不良反应或加重经期不适症状，应避免在经期进行预防接种。

注射HPV疫苗常见的不良反应

疫苗中含有的相关抗原和佐剂都会导致疫苗不良反应的发生。HPV疫苗与其他疫苗一样，预防接种后出现的疫苗不良反应包括接种部位的疫苗不良反应和全身性疫苗不良反应。其中，接种部位的疫苗不良反应更多见。

接种部位的疫苗不良反应包括：局部疼痛、肿胀、红斑、瘙痒和硬结。根据临床上接种人群的反馈，二价HPV疫苗和九价HPV疫苗产生局部疫苗不良反应的几率要高于四价HPV疫苗。通常情况下，HPV疫苗的不良反应多为轻度或中度，大多接种者在预防接种后的15天内出现局部不良反应，一般可自行缓解，无需特殊处理。

全身疫苗不良反应包括：发热、头痛、眩晕、疲劳、肌肉痛、关节疼痛以及恶心、呕吐、腹痛等消化道症状等。根据临床上接种人群的统计，四价HPV疫苗和九价HPV疫苗发热、头痛较常见，二价HPV疫苗常出现疲劳和肌肉痛。眩晕或晕厥在青少年中出现的较多。虽然全身疫苗不良反应在不同疫苗之间出现的频率不尽相同，但是这些反应具有自限性，且出现的症状一般比较轻微，通常不需要进行特殊处理。

国产馨可宁二价HPV疫苗接种后总体耐受性良好，目前尚无严重疫苗不良反应的发生。

七、这几类人群，应如何选择HPV疫苗？

1、已经有HPV感染或细胞学检查异常的女性

HPV疫苗对既往疫苗型别人乳头瘤病毒再次感染，不论是一过性感染还是持续性感染，都会产生显著的保护效力。同时，HPV疫苗对已经出现细胞学异常女性同样会产生较高的保护效力。也就是说，无论是否已经有人乳头瘤病毒的感染或是细胞学异常，只要是适龄阶段的女性，均应该进行HPV疫苗接种。

2、妊娠期、哺乳期的女性

世界卫生组织发表的关于HPV疫苗立场文件声明中指出，基于妊娠期HPV疫苗接种数据有限，不推荐处于妊娠期的女性预防性接种HPV疫苗，应在妊娠结束后再进行疫苗接种。有妊娠计划的女性，尽量不要接种HPV疫苗，且要保证在完成HPV疫苗最后一剂接种后的两个月内做好避孕工作。如果接种HPV疫苗后发现已经怀孕，则应将剩余的接种剂次推迟到分娩后接种。

目前，尚未有证据表明血清HPV抗体会通过乳汁分泌，但是由于多种药物都可以通过乳汁分泌，且缺乏关于哺乳期女性预防性接种HPV疫苗的研究，哺乳期的女性应尽量避免HPV疫苗接种，可在断乳后再考虑接种。

3、高危生活方式的人群

宫颈癌的发病与多种因素有关，而过早进行性生活、多个性伴侣、多孕、多产、吸烟、长期口服避孕药（用药时间超过5年）、患有性传播疾病等，都是宫颈癌的高危因素。相关数据统计，约有超过50%的年轻女性在开始出现性行为后的3年内就有可能发生人乳头瘤病毒感染。因此，有以上高危生活方式的女性，应在适龄期尽早接种HPV疫苗。

4、免疫功能低下的人群

HIV（艾滋病）感染者、自身免疫疾病、糖尿病、慢性肾脏病进行血液透析的患者，或是一些需要长期服用免疫抑制剂的患者，都属于免疫力低下的人群。HIV感染者、自身免疫疾病、糖尿病患者，应在适龄期尽早完成HPV疫苗接种。对于慢性肾脏病进行血液透析的患者，如果身体条件允许，也应该尽早完成疫苗接种。但是，如果全身脏器功能出现异常，则不推荐进行HPV疫苗接种。

5、存在相关禁忌症的人群

有血小板减少症等相关凝血功能障碍，或存在其他与肌内注射相关禁忌证的人群，均不宜接种HPV疫苗。

八、接种HPV疫苗应保持理智

尽管现在有进口的二价疫苗、四价疫苗、九价疫苗和国产的二价疫苗馨可宁，但是目前我国适龄女性HPV疫苗的预防接种率整体不高。9-45岁女性总体HPV疫苗接种率低于0.05%，其中9-14岁女孩在接种人群中所占的比例更少，占比不足5%。造成这种低接种率的结果，与人群对人乳头瘤病毒和HPV疫苗的认识不足、HPV疫苗的预防接种属于非计划免疫、预防接种费用较高、预约较难等多种因素有关。

目前HPV疫苗的接种率仍然较低，但是人群的健康意识在逐渐增加，这也就导致了“一苗难求”的尴尬局面。而预约九价疫苗的难度堪比摇号，甚至有的人专门找“黄牛”花高价预约疫苗。其实，只要在合适的年龄段选择合适的HPV疫苗即可，未必一定要等九价疫苗。

九、九价、四价、二价疫苗的未来发展

目前，中国的HPV疫苗有巨大的缺口。按照中国有3亿适龄女性、每人需要注射3针计算，我国的HPV疫苗缺口将近10亿支。尽管现在中国自主研发生产的二价HPV疫苗馨可宁已经上市并进行推广，但是四价疫苗和九价疫苗依然被默沙东所垄断。供不应求、自主性差等原因，强烈地刺激着中国疫苗研发企业。

据悉，多款HPV疫苗正处于研究和临床试验阶段。除了目前已经上市的４种HPV疫苗外，还有多种HPV疫苗已经进入临床试验阶段。目前，我国有５个研发单位的九价HPV疫苗已经进入临床阶段。其中，厦门大学联合厦门万泰沧海生物和上海博唯生物研发的九价HPV疫苗已经进入Ⅲ期临床试验阶段、二价HPV疫苗有三家研发单位进入临床试验阶段、四价HPV疫苗有两家研发单位进入临床试验阶段。除了现在市面上常见的二价疫苗、四价疫苗和九价疫苗，我国自主研发的三价疫苗、十一价疫苗和十四价疫苗也获批进入临床试验阶段。

随着多个型别HPV疫苗临床试验的开展，相信未来会有更多的HPV疫苗可以应用到广大女性人群中。目前，HPV疫苗的预防性接种一般都集中在大城市，但是由于不具备宫颈癌筛查条件，贫穷、偏远的欠发达地区宫颈癌的发病率更高，相对来说，她们更需要HPV疫苗。

很多人有这样的认识误区：认为打了宫颈癌疫苗就万事大吉，不会再患上宫颈癌。这是一种十分错误的看法！宫颈癌的预防共有三级预防，而接种HPV疫苗只是一级预防中的一个有效手段。虽然，接种HPV疫苗可以在很大程度上预防宫颈癌的发生，但不能完全杜绝宫颈癌，要知道有少部分宫颈癌的发生与人乳头瘤病毒感染无关。

接种疫苗只是一种预防措施，可以起到降低宫颈癌的发病风险，但是宫颈癌的发生是多种因素共同作用的结果。另外，目前尚无证据表明HPV疫苗的保护力是终身的。因此，即便是已经接种了HPV疫苗，依然要注意定期进行规范的宫颈癌筛查，如薄层液基细胞学TCT检测和HPV检测。

作者：张静

文字审核：柏双玲

科学性审核：首都医科大学附属北京朝阳医院妇科主任医师刘冠媛

关键词：预防宫颈癌的疫苗宫颈癌九价疫苗中国科学技术